РЕФНОТ® - НОВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ
Рекомендованная розничная цена Рефнот 100 тыс. МЕ №5 для аптек 12 000 рублей.
| Горячая линия «РЕФНОТ»:
+7 (499) 579 84 84 |
РЕФНОТ – препарат генноинженерного слитого белка на основе фактора некроза опухолей-альфа человека и тимозина-альфа1, расположенного на С-конце молекулы.
Препарат Рефнот® разработан Научно-производственным предприятием «Фармаклон» в 2002 году.
Препарат имеет зарегистрированный в Федеральном Институте промышленной собственности РФ товарный знак РЕФНОТ® (свидетельство о регистрации № 258381) и защищен патентом РФ № 2225443: "Рекомбинантная плазмидная ДНК, кодирующая синтез; способ получения и препарат рекомбинантного гибридного белка α-фактор некроза опухолей-тимозин-α1".
РЕФНОТ – оригинальный, патентованный препарат, не имеющий аналогов в мире.
В 2006 году патент и товарный знак Рефнот® ООО НПП «Фармаклон» по договору передал ООО «Рефнот-Фарм».
Препарат получают из рекомбинантного штамма Escherichia coli.
Структурная формула рекомбинантного α-фактора некроза опухолей-тимозина-α1 (последовательность аминокислотных остатков в однобуквенном коде) включает 185 а. о. и приведена ниже, последние 28 а. о. на С-конце являются последовательностью тимозина-альфа1 (выделены курсивом):
MSRTPSDKPV AHVVANPQAE GQLQWLNRRA NALLANGVEL RDNQLVVPSE GLYLIYSQVL FKGQGCPSTH VLLTHTISRI AVSYQTKVNL LSAIKSPCQR ETPEGAEAKP WYEPIYLGGV FQLEKGDRLS AEINRPDYLD FAESGQVYFG IIALIDM
SDA AVDTSSEITT KDLKEKKEVV EEAEN
Молекулярная масса - 20,46 кДа.
Фармакологические свойства.
Препарат обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей альфа (ФНО) человека, однако, РЕФНОТ имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.
Механизм противоопухолевого действия РЕФНОТа in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает её рост:
- непосредственное воздействие белка ФНО-Т на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на её поверхности со всеми сложными процессами, запускаемыми внутри клетки, конечным результатом которых является апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическое действие). В случае последнего события клетка также становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов;
- каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных ФНО-Т-активиро-ванными клетками эндотелия и лимфоцитами, и ведущий к так называемому "геморрагическому" некрозу опухолей;
- блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;
- воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.
Комбинации РЕФНОТа с ИФН-альфа2 или ИФН-гамма обладают синергическим цитотоксическим эффектом.
РЕФНОТ увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитозара, доксорубицина, 5-фторурацила и др. против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
РЕФНОТ не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки, а в высоких концентрациях in vitro даже стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток против опухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD4 и CD8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.
РЕФНОТ проявляет выраженный синергический эффект с антивирусной активностью рекомбинантных альфа2- или гамма-интерферонов, усиливая их активность против некоторых вирусов (везикулярного стоматита, энцефало-миокардита) в 100-1000 раз.
Субстанция и лекарственная форма препарата
прошли доклинические испытания:
- по фармакокинетике, токсикологии (общетоксическое и местное раздражающее действие, иммунотоксические, аллергизирующие свойства, мутагенная активность, репродуктивная токсичность) в Научно-исследовательском центре токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов (проф. Боровик Р. В., д.м.н. Дядищев Н. Р.), г. Серпухов,
- по изучению противоопухолевой активности in vitro и in vivo (проф. Герасимова Г. К.) в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва,
- по исследованию противовирусной активности в комбинации с интерфероном гамма на моделях герпесвирусной, цитомегаловирусной (проф. Баринский И. Ф.) и инфекции, вызванной вирусом гепатита С на культурах клеток (проф. Дерябин П. Г.) , в Научно-исследовательском институте вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, г. Москва.
Клинические испытания.
Проведены клинические исследования I фазы в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина РАМН, г. Москва, «Изучение безопасности, переносимости и эффективности препарата РЕФНОТ у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи» в отделении «Опухолей головы и шеи» (зав. отделением: д.м.н., проф. Любаев В. Л.), которые показали низкую токсичность Рефнота при интратуморальном введении в дозах до 800 000 ЕД (400 мкг) на одну инъекцию онкологическим пациентам с опухолями головы и шеи.
Клинические исследования II/III фазы «Сравнительное рандомизированное исследование Рефнота® в комбинации с химиотерапией в режиме FEC, Рефнота® в комбинации с Ингароном® и химиотерапией FEC, а также одной химиотерапии FEC при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы» проведены в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург главный исследователь: член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Семиглазов В. Ф.
Анализ клинического исследования по результатам лечения больных раком молочной железы выявил увеличение частоты объективных ответов на терапию (частичных и полных опухолевых регрессов) при добавлении Рефнота к стандартной химиотерапии. Эффективность лечения наиболее высока в группе больных, получавших химиотерапию в комбинации с Рефнотом. Все варианты лечения имели удовлетворительную переносимость.
РЕФНОТ зарегистрирован и разрешен для применения по показанию:
Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.
Отчет о клинических испытаниях
Регистрационный номер: ЛСР-002477/09.
Дата регистрации: 27.03.2009.
Режим дозирования и способы введения.
Для лечения рака молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами средняя суточная доза препарата составляет 200 000 ЕД. Вводят РЕФНОТ подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.
В общем, дозу препарата устанавливают индивидуально. Средняя суточная доза обычно составляет 50 мкг (100000 ЕД). При злокачественных опухолях начинать лечение с 50 мкг и при хорошей переносимости можно увеличивать дозу до 250 мкг.
Побочное действие.
РЕФНОТ у некоторых больных при подкожном или внутримышечном введении вызывает местную воспалительную реакцию, выражающуюся в локальном покраснении и болезненности, которые проходят через сутки без дополнительного лечения. Рекомендуется при подкожном или внутримышечном введении чередовать места инъекций: ягодицы, передние поверхности бёдер (от колена до паховой складки), наружные поверхности плеч, подкожная клетчатка живота.
Отмечается индивидуальная повышенная чувствительность к препарату. У некоторых больных РЕФНОТ вызывает кратковременное (до 10-12 часов) повышение температуры на 1-2оС, озноб.
Побочные эффекты снимаются дополнительным приёмом индометацина или ибупрофена.
Обзор литературы по фактору некроза опухолей-альфа, тимозину-альфа1 и Рефноту.
На настоящее время не существует более полной и современной информации по фактору некроза опухолей-альфа, тимозину-альфа1 и Рефноту, чем изложенной в монографиях автора:
Шмелёв В. А. «Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1 - противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты». М., МедПрактика-М, 2008 г., 536 стр.
Шмелёв В. А. РЕФНОТ. Рекомбинантный Фактор Некроза Опухолей-Тимозин-α1, препарат с низкой системной токсичностью для лечения онкологических заболеваний. Москва, Рефнот-Фарм, 2010 г., 92 стр.
16 июня 2009 года ООО «Рефнот-Фарм» получило лицензию на осуществление деятельности по производству лекарственных средств:
