+7 (499)653-96-26
Консультация
ru en 

Клинические рекомендации ИНГАРОН (инъекционная форма)

Опоясывающий герпес

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ                        

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ОПОЯСЫВАЮЩИМ ГЕРПЕСОМ
                                                     
Москва - 2015


Персональный   состав    рабочей    группы    по                              подготовке            федеральных клинических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел
«Опоясывающий герпес»:
  1.    Дубенский Валерий Викторович – заведующий кафедрой дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, г. Тверь.
2.    Дубенский Владислав Валерьевич – доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Минздрава России, кандидат медицинских наук, г. Тверь.


МЕТОДОЛОГИЯ
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных.
  Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.
  Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
·      Консенсус экспертов;
·      Оценка    значимости   в   соответствии     с                рейтинговой   схемой                    (схема прилагается).
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 
Уровни доказательств Описание
1++ Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+ Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1- Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Неаналитические      исследования                                   (например:                                   описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов



Методы, использованные для анализа доказательств:
·      Обзоры опубликованных мета-анализов;
·      Систематические обзоры с таблицами доказательств.
  Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 
Сила Описание
А По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2++
D Доказательства уровня 3 или 4; или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2+

  Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая       доброкачественная                                           практика                                           базируется                     на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
  Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.


Метод валидизации рекомендаций:
·      Внешняя экспертная оценка;
·      Внутренняя экспертная оценка.
  Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.
Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуждены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то зарегистрированы причины отказа от внесения изменений.
  Консультация и экспертная оценка:
Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.
  Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.
  Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.


ОПОЯСЫВАЮЩИЙ ГЕРПЕС
Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10 B02
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Опоясывающий герпес (герпес Zoster, опоясывающий лишай) – вирусное заболевание кожи и нервной ткани, возникающее вследствие реактивации вируса герпеса 3 типа и характеризующееся воспалением кожи (с появлением преимущественно пузырьковых высыпаний на фоне эритемы в области «дерматома») и нервной ткани (задних корешков спинного мозга и ганглиев периферических нервов).
  ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Возбудитель заболевания – вирус герпеса человека 3 типа (вирус Vаricella Zoster, Human herpesvirus, HHV-3, Varicella-zoster virus, VZV) – подсемейства Alphаherpesviridae, семейства Herpesviridae. Существует только один серотип возбудителя опоясывающего герпеса. Первичная инфекция вирусом Varicella zoster проявляется, как правило, ветряной оспой.
Заболеваемость опоясывающим герпесом (ОГ) в различных странах мира составляет от 0,4 до 1,6 случаев заболевания на 1000 человек в год у лиц в возрасте до 20 лет, и от 4,5 до 11,8 случаев на 1000 человек в год в старших возрастных группах.
Риск развития ОГ у пациентов с иммуносупрессией в 20–100 раз выше, чем у людей того же возраста с нормальным иммунитетом. К иммуносупрессивным состояниям, ассоциированным с высоким риском развития ОГ, относятся: инфицирование ВИЧ, пересадка костного мозга, лейкемия и лимфомы, химиотерапия и лечение системными кортикостероидами. Опоясывающий герпес может быть ранним маркером инфицирования ВИЧ, указывающим на первые признаки развития иммунодефицита. К другим факторам, увеличивающим риск развития ОГ, относят: женский пол, физическую травму пораженного дерматома, полиформизм гена интерлейкина.
При неосложненных формах ОГ вирус может быть выделен из экссудативных элементов в течение семи дней после развития сыпи (период увеличивается у пациентов с иммуносупрессией). При неосложненных формах ОГ распространение вируса происходит при прямом контакте с высыпаниями, при диссеминированных формах – передача инфекции возможна воздушно-капельным путем.
В процессе течения заболевания VZV проникает из высыпаний на коже и слизистых оболочек в окончания сенсорных нервов и по их волокнам достигает сенсорных ганглиев – это обеспечивает его персистенцию в организме человека. Наиболее часто вирус персистирует в I ветви тройничного нерва и спинальных ганглиях T1–L2.


Большое значение имеет внутриутробный контакт с VZV, ветряная оспа, перенесенная в возрасте до 18 месяцев, а также иммунодефициты, связанные с ослаблением клеточного иммунитета (ВИЧ инфекция, состояние после трансплантации, онкологические заболевания и др.). Так, ОГ страдают до 25% ВИЧ-инфицированных лиц, что в 8 раз превышает средний показатель заболеваемости у лиц в возрасте от 20 до 50 лет. Опоясывающим герпесом заболевают до 25–50% больных отделений трансплантации органов и онкологических стационаров, при этом летальность достигает 3–5%.
Рецидивы заболевания встречаются менее чем у 5% переболевших
лиц.
  КЛАССИФИКАЦИЯ
B02.0 Опоясывающий лишай с энцефалитом B02.1 Опоясывающий лишай с менингитом
B02.2 Опоясывающий лишай с другими осложнениями со стороны нервной системы
Постгерпетический(ая):
-     ганглионит узла коленца лицевого нерва
-     полиневропатия
-     невралгия тройничного нерва
B02.3 Опоясывающий лишай с глазными осложнениями Вызванный вирусом опоясывающего лишая:
-     блефарит
-     конъюнктивит
-     иридоциклит
-       ирит
-     кератит
-       кератоконъюнктивит
-       склерит
B02.7 Диссеминированный опоясывающий лишай B02.8 Опоясывающий лишай с другими осложнениями B02.9 Опоясывающий лишай без осложнений
  КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническим проявлениям ОГ предшествует продромальный период, во время которого появляются боль и парастезии в области пораженного дерматома (реже - зуд, «покалывание», жжение). Боли могут носить периодический или постоянный характер и сопровождаться гиперестезией кожи. Болевой синдром может симулировать плеврит, инфаркт миокарда, язвы двенадцатиперстной кишки, холецистит, почечную или печеночную колику, аппендицит, пролапс межпозвоночных дисков, раннюю стадию глаукомы, что может приводить к трудностям диагностики и лечения.
Боль в продромальном периоде может отсутствовать у пациентов в возрасте до 30 лет с нормальным иммунитетом.


Особенностью высыпаний при опоясывающем герпесе являются расположение и распределение сыпи, которая развивается с одной стороны и ограничена областью иннервации одного сенсорного ганглия. Наиболее часто поражаются области иннервации тройничного нерва, в особенности глазной ветви, а также кожа туловища Т3–L2 сегментов. Поражение кожи грудной клетки наблюдается более чем в 50% случаев; реже всего сыпь появляется на коже дистальных отделов конечностей.
Клиническая картина опоясывающего герпеса складывается из кожных проявлений и неврологических расстройств. Наряду с этим, у большинства больных наблюдаются общеинфекционные симптомы: гипертермия, увеличение региональных лимфатических узлов, изменения ликвора (в виде лимфоцитоза и моноцитоза).
Высыпания при опоясывающем герпесе имеют короткую эритематозную фазу (часто она вообще отсутствует), после чего быстро появляются папулы. В течение 1-2 дней папулы превращаются в везикулы, которые продолжают появляться в течение 3–4 дней – везикулярная форма Herpes zoster. Элементы склонны к слиянию. Если период появления новых везикул длится более 1 недели, это указывает на возможность наличия у пациента иммунодефицитного состояния.
Пустулизация везикул начинается через неделю или раньше после появления первичных высыпаний. Далее через 3–5 дней на месте везикул появляются эрозии и образуются корочки. Корочки обычно исчезают к концу 3-й или 4-й недели заболевания. Однако чешуйки, а так же гипо- или гиперпигментация могут оставаться и после разрешения высыпаний опоясывающего герпеса.
При более легкой, абортивной форме Herpes zoster в очагах гиперемии также появляются папулы, но пузырьки не развиваются.
При геморрагической форме пузырьковые высыпания имеют кровянистое содержимое, процесс распространяется глубоко в дерму, корочки приобретают темно-коричневый цвет. В некоторых случаях дно пузырьков некротизируется и развивается гангренозная форма Herpes zoster, оставляющая рубцовые изменения кожи.
Интенсивность высыпаний при ОГ разнообразна: от диффузных форм, почти не оставляющих здоровых участков кожи на стороне поражения, до отдельных пузырьков, нередко сопровождающихся резко выраженными болевыми ощущениями.
Генерализованная форма характеризуется появлением везикулярных высыпаний по всему кожному покрову наряду с высыпаниями по ходу нервного ствола. Повторного проявления инфекции в виде генерализованных высыпаний, как правило, не наблюдается. При наличии иммунной недостаточности (в том числе, при ВИЧ-инфекции) кожные проявления могут появляться вдали от пораженного дерматома – диссеминированная форма ОГ. Вероятность появления и степень выраженности диссеминации высыпаний на коже повышаются с возрастом больного.


Поражение глазной ветви тройничного нерва наблюдается у 10–15 % больных ОГ, высыпания при этом могут располагаться на коже от уровня глаза до теменной области, резко прерываясь по срединной линии лба. Поражение назоцилиарной ветви, иннервирующей глаз, кончик и боковые части носа, приводит к проникновению вируса в структуры органа зрения.
Поражение второй и третьей ветви тройничного нерва, а также других черепно-мозговых нервов может приводить к развитию высыпаний на слизистой оболочке полости рта, глотки, гортани и коже ушных раковин и наружного слухового прохода.
Болевой синдром
Боль является основным симптомом опоясывающего герпеса. Она часто предшествует развитию кожной сыпи и наблюдается после разрешения высыпаний (постгерпетическая невралгия, ПГН). Боль при опоясывающем герпесе и ПГН обусловлена различными механизмами. На ранних стадиях течения ОГ формируются анатомические и функциональные изменения, приводящие к развитию ПГН, что объясняет связь тяжести первичной боли с последующим развитием ПГН, а также причины неудач противовирусной терапии в профилактике ПГН.
Болевой синдром, ассоциированный с ОГ, имеет три фазы: острую, подострую и хроническую (ПГН). Острая фаза болевого синдрома возникает в продромальный период и длится в течение 30 дней. Подострая фаза болевого синдрома следует за острой фазой и длится не более 120 дней. Болевой синдром, длящийся более 120 дней, определяется как постгерпетическая невралгия. ПГН может длиться в течение нескольких месяцев или лет, вызывая физическое страдание и значительно снижая качество жизни больных.
Непосредственной причиной продромальной боли является субклиническая реактивация и репликция VZV в нервной ткани. Повреждение периферических нервов и нейронов в ганглиях является триггерным фактором афферентных болевых сигналов. У ряда больных болевой синдром сопровождается общими системными воспалительными проявлениями: лихорадкой, недомоганием, миалгиями, головной болью.
У большинства иммунокомпетентных пациентов (60–90%) сильная, острая боль сопровождает появление кожной сыпи. Значительный выброс возбуждающих аминокислот и нейропептидов, вызванный блокадой афферентного импульса в продромальном периоде и острой стадии ОГ, может вызывать токсическое повреждение и гибель ингибирующих вставочных нейронов задних рогов спинного мозга. Выраженность острого болевого синдрома увеличивается с возрастом. Избыточная ноцицепторная активность и генерация эктопических импульсов могут приводить к увеличению и пролонгированию центральных ответов к обычным стимулам
–     аллодиния (боль и/или неприятное ощущение, вызванные стимулами, которые в норме не вызывают боли, например прикосновением одежды).


Предрасполагающими факторами к развитию ПГН, являются: возраст старше 50 лет, женский пол, наличие продрома, массивные кожные высыпания, локализация высыпаний в области иннервации тройничного нерва или плечевого сплетения, сильная острая боль, наличие иммунодефицита.
При ПГН можно выделить три типа боли:
-       постоянная, глубокая, тупая, давящая или жгучая боль;
-       спонтанная, периодическая, колющая, стреляющая, похожая на удар током;
-       аллодиния.
Болевой синдром, как правило, сопровождается нарушениями сна, потерей аппетита и снижением веса, хронической усталостью, депрессией, что приводит к социальной дезадаптации пациентов.
Осложнения опоясывающего герпеса
К осложнениям опоясывающего герпеса относятся: острый и хронический энцефалит, миелит, ретинит, быстро прогрессирующий герпетический некроз сетчатки, приводящий к слепоте в 75-80% случаев, офтальмогерпес (Herpes ophtalmicus) с контралатеральным гемипарезом в отдаленные сроки, а также поражения желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы и др.
Офтальмогерпес - герпетическое поражение любого ответвления глазного нерва. При этом часто поражается роговица, приводя к возникновению кератита. Кроме того, поражаются другие части глазного яблока – эписклерит, иридоциклит, воспаление радужной оболочки. Сетчатка редко вовлекается в патологический процесс (в виде кровоизлияний, эмболий), чаще поражается зрительный нерв, что приводит к невриту зрительного нерва с исходом в атрофию (возможно, вследствие перехода менингиального процесса на зрительный нерв). При опоясывающем герпесе с поражением глаз высыпания распространяются от уровня глаз до макушки, но не пересекают среднюю линию. Везикулы, локализованные на крыльях или кончике носа (признак Гетчинсона), ассоциируются с наиболее серьезными осложнениями.
Ганглиолит коленчатого ганглия проявляется синдромом Ханта. При этом поражаются сенсорные и моторные участки черепно-мозгового нерва (паралич лицевого нерва), что сопровождается вестибуло-кохлеарными нарушениями. Появляются высыпания в области распределения его периферических нервов на слизистых оболочках и на коже: везикулы локализуются на барабанной перепонке, наружном слуховом отверстии ушной раковины, наружном ухе и на боковых поверхностях языка. Возможна односторонняя потеря вкуса на 2/3 задней части языка.
Высыпания ОГ могут располагаться в области копчика. При этом развивается картина нейрогенного мочевого пузыря с нарушениями мочеиспускания и задержкой мочи (за счет миграции вируса на соседние


автономные нервы); может ассоциироваться с ОГ сакральных дерматомов S2, S3 или S4.
Опоясывающий герпес у детей
Имеются единичные сообщения о заболевании детей опоясывающим герпесом. К факторам риска возникновения ОГ у детей относятся: ветряная оспа у матери во время беременности или первичная инфекция VZV в 1-й год жизни. Риск заболевания ОГ повышен у детей, которые переболели ветряной оспой в возрасте до 1 года.
Опоясывающий герпес у детей протекает не так тяжело, как у пожилых пациентов, с меньшей выраженностью болевого синдрома; постгерпетические невралгии  также встречаются редко.
Опоясывающий герпес у больных ВИЧ-инфекцией
Риск развития ОГ у больных ВИЧ-инфекцией более высок, и у них чаще развиваются рецидивы заболевания. Возможно появление дополнительных симптомов за счет вовлечения двигательных нервов (в 5– 15% случаев). Течение ОГ более длительное, нередко развиваются гангренозные и диссеминированные формы (25–50%), при этом у 10% больных данной категории выявляются тяжелые поражения внутренних органов (легких, печени, головного мозга). При ВИЧ-инфекции отмечаются частые рецидивы ОГ как в пределах одного, так и нескольких смежных дерматомов.
Опоясывающий герпес у беременных
Заболевание у беременных может осложняться развитием пневмонии, энцефалита. Герпетическое инфицирование в I триместре беременности приводит к первичной плацентарной недостаточности и, как правило, сопровождается прерыванием беременности.
Наличие инфекции должно служить основанием для проведения интенсивной профилактики последствий нарушения гемодинамики (плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии, задержки внутриутробного развития плода).
  ДИАГНОСТИКА
Диагностика ОГ основана на характерных жалобах (проявления неврологической симптоматики), течении заболевания (продромальный период и манифестация на коже) и особенностях клинических проявлений на коже.
При необходимости для верификации диагноза используются методы амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР) для выделения вируса Varicella zoster, содержащегося в материале из очагов поражения ОГ на коже и/или слизистых оболочках.
      ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА


Дифференцировать проявления ОГ необходимо с зостериформной разновидностью простого герпеса, контактным дерматитом (после укусов насекомых, фотодерматитом), пузырными дерматозами (герпетиформный дерматит Дюринга, буллезный пемфигоид, пузырчатка).
  ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения:
-     купирование клинических симптомов заболевания;
-     предупреждение развития осложнений.
  Общие замечания по терапии
Наличие при ОГ кроме высыпаний на коже поражений периферических ганглиев и нервной ткани, органа зрения, определяют необходимость привлечения к лечению специалистов соответствующего профиля. Лечение постгерпетической невралгии и офтальмогерпеса проводится совместно с врачами неврологами и офтальмологами.
Для эффективного воздействия на течение вирусной инфекции, обусловленной VZV необходимо назначение противовирусных препаратов. При выраженности болевого синдрома назначают анальгетические препараты. Наружное лечение направлено на ускорение регресса кожных высыпаний, уменьшение признаков воспаления и предупреждение бактериальной суперинфекции.
Необходимость противовоспалительного лечения определяется возникновением герпетических невралгий, сопровождающихся болевым синдромом, при наличии показаний оно должно быть подобрано индивидуально.
Необходимо избегать применения окклюзионных повязок, применения топических стероидов. Наружное лечение ОГ противовирусными и обезболивающими средствами неэффективно!
  Показания к госпитализации
Осложненное течение опоясывающего лишая
  Схемы терапии
1.    Противовирусная терапия
Назначение   противовирусных   препаратов                            наиболее                   эффективно  в первые 72 часа развития клинических проявлений заболевания:
-      ацикловир (А) 800 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7 дней [1, 2] или
-      фамцикловир (А) 500 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7 дней [1, 2] или
-      валацикловир (А) 1000 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7 дней [1,
2].


Сниженная по сравнению с ВПГ чувствительность VZV к ацикловиру, а также высокий уровень противовирусной активности, определяют предпочтительное назначение для лечения ОГ фамцикловира или валацикловира (А) [1, 2].
  2.    Противовоспалительная терапия.
Возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств.
При отсутствии эффекта обезболивающей терапии могут использоваться препараты с центральным анальгетическим действием и невральные блокады (симпатические и эпидуральные), что определяется консультацией невролога (А) [3–6].
Лечение постгерпетической невралгии и офтальмогерпеса проводится соответственно врачами неврологами и офтальмологами.
  3. Интерфероны системного действия:
-      интерферон гамма 500000 МЕ 1 раз в сутки подкожно через день, на курс 5 инъекций (D) [7–11].
  4. Наружное лечение
Для оказания местного противовоспалительного действия и предупреждения бактериальной суперинфекции назначаются спиртовые 1– 2% растворы анилиновых красителей (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый), фукорцин (D) [12].
При наличии буллезных высыпаний пузыри вскрывают (надрез стерильными ножницами) и тушируют анилиновыми красителями или антисептическими растворами (0,5% р-р хлоргексидина биглюконата и др.) (D) [12].
  Особые ситуации
При лечении ОГ у больных с нарушениями иммунитета (лица со злокачественными             лимфопролиферативными новообразованиями, реципиенты трансплантированных внутренних органов, пациенты, получающие системную терапию кортикостероидами, а также больные СПИДом) терапией выбора является внутривенное введение ацикловира:
-      ацикловир (В) 10 мг на кг массы тела (или 500 мл/м2) внутривенно 3 раза в сутки [1, 2, 4].
По достижении морбистатического эффекта лечение может быть продолжено пероральными формами ацикловира, фамцикловира или валацикловира по методике, предложенной для больных с нормальным иммунитетом:
-      ацикловир (А) 800 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7 дней                                                                                  [1, 2, 4]


или
-      фамцикловир (А) 500 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7 дней [1, 2,
4]
или
-      валацикловир (А) 1000 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7 дней [1, 2,
4].
  Лечение детей:
-      ацикловир (В) 20 мг на кг массы тела перорально 4 раза в сутки в течение 5 дней [1, 2, 4].
  Требования к результатам лечения
-      клиническое выздоровление;
-      купирование болевого синдрома.
  ПРОФИЛАКТИКА
В Российской Федерации на момент создания данных рекомендаций вакцинопрофилактика ОГ не проводится.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  1.     McDonald E.M., Kock J., Ram F. Antivirals for management of herpes zoster including ophthalmicus: a systematic review of high-quality randomized controlled trials. Antiviral Ther 2012; 17:255–264.
2.     Whitley R.J., Volpi A., McKendrick M. et. al. Management of herpes zoster and post- herpetic neuralgia now and in the future. J Clin Virol 2010; 48: (Suppl.1): S20–S28.
3.     Chen N., Yang M., He L. et al. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12): CD005582.
4.     Fashner J., Bell A.L. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: prevention and management. Am Fam Physician 2011; 83 (12): 1432–1437.
5.     Li Q., Chen N., Yang J. et al. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD006866.
6.     Watson P. Postherpetic neuralgia (updated). Clin Evid (Online). October 8, 2010.http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/ind/0905/0905. (дата обращения: 14.07.2013).
7.     Torigo S., Ihara T., Kamiya H. IL-12, IFN-gamma, and TNF-alpha released from mononuclear cells inhibit the spread of varicella-zoster virus at an early stage of varicella. Microbiol. Immunol. 2000; 44(12): 1027-1031.
8.     Desloges N, Rahaus M, Wolff MH. Role of the protein kinase PKR in the inhibition of varicella-zoster virus replication by beta interferon and gamma interferon. J Gen Virol. 2005 Jan;86(Pt 1):1-6.
9.     Balachandra K, Thawaranantha D, Ayuthaya PI, Bhumisawasdi J, Shiraki K, Yamanishi K. Effects of human alpha, beta and gamma interferons on varicella zoster virus in vitro.Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1994 Jun;25(2):252-7.
10. Usuki K, Kitamura K, Urabe A, Takaku F. Herpes zoster, postherpetic neuralgia, and interferon-gamma. Ann Intern Med. 1988 Apr;108(4):643-4.
11. Дубенский В.В., Гармонов А.А. Наружная терапия дерматозов: руководство для врачей. – Тверь: ИП Шитова, 2008. – 220 с.

Генитальная герпесвирусная инфекция

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ                    
       
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ

Москва - 2015


Персональный   состав    рабочей    группы    по                              подготовке            федеральных клинических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел
«Генитальный герпес»:
  1.    Рахматулина   Маргарита   Рафиковна    –                         заместитель директора      ФГБУ
«Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России по научно-клинической работе, доктор медицинских наук, г. Москва.
2.    Перламутров Юрий Николаевич – заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, г. Москва.
3.    Чернова Надежда Ивановна – доцент кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, г. Москва.
4.    Соколовский Евгений Владиславович - заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, доктор медицинских наук, профессор, г. Санкт-Петербург.


МЕТОДОЛОГИЯ
  Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных.
  Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.
  Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
·      Консенсус экспертов;
·      Оценка    значимости   в   соответствии     с                рейтинговой   схемой                    (схема прилагается).
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 
Уровни доказательств Описание
1++ Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+ Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1- Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Неаналитические      исследования                                   (например:                                   описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов



Методы, использованные для анализа доказательств:
·      Обзоры опубликованных мета-анализов;
·      Систематические обзоры с таблицами доказательств.
  Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 
Сила Описание
А По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2++
D Доказательства уровня 3 или 4; или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2+

  Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая       доброкачественная                                           практика                                           базируется                     на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
  Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.


Метод валидизации рекомендаций:
·      Внешняя экспертная оценка;
·      Внутренняя экспертная оценка.
  Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.
Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуждены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то зарегистрированы причины отказа от внесения изменений.
  Консультация и экспертная оценка:
Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.
  Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.
  Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.


ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС
Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10 А60
  ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Генитальный герпес - хроническое рецидивирующее вирусное заболевание, передаваемое преимущественно половым путем, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) II и/или I типа.
  ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Возбудитель генитального герпеса - вирус простого герпеса (ВПГ) II
и/или I типа.
Генитальный герпес - наиболее распространенное эрозивно-язвенное заболевание гениталий. Сероэпидемиологические исследования указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно генитальным герпесом заболевают около 500 000 человек. У большинства из них инфекция остается недиагностированной вследствие частых субклинических и атипичных форм заболевания. Генитальный герпес вызывается ВПГ как I, так и II типа, при этом частота выявления ВПГ II типа выше.
В эпидемиологии генитального герпеса важное значение имеет бессимптомное вирусовыделение: до 70% случаев передачи генитального ВПГ происходит при бессимптомном течении инфекционного процесса у больного.
Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ II типа составляет 5,1 на 100 человек в год. В Российской Федерации показатель заболеваемости генитальным герпесом в 2014 году составил 14,2 случаев на 100000 населения: у лиц в возрасте от 0 до 14 лет – 0,1 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте 15-17 лет - 8,5 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте старше 18 лет - 17,2 случаев на 100000 населения.
  КЛАССИФИКАЦИЯ
А60.0  Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта А60.1 Герпетическая инфекция перианальных кожных покровов и прямой
кишки
  ПУТИ ИНФИЦИРОВАНИЯ
У взрослых лиц:
-      половой контакт (инфицирование происходит при любых формах половых контактов с больным герпетической инфекцией как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера, являющегося источником заболевания, так и при ее отсутствии, но в период выделения вируса);


-       аутоинокуляция.
У детей:
-      трансплацентарный (редко);
-      перинатальный;
-      половой контакт;
-      контактно-бытовой (при нарушении правил личной гигиены и ухода за детьми);
-      аутоинокуляция.
  КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В клинической практике различают:
-      первый клинический эпизод генитального герпеса;
-      рецидивирующий генитальный герпес.
Субъективные симптомы
-      болезненные высыпания в области половых органов и/или в перианальной области;
-      зуд, боль, парестезии в области поражения;
-      болезненность во время половых контактов (диспареуния);
-      при    локализации    высыпаний     в    области          уретры             -                      зуд,          жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия);
-      при      вагинальной     локализации      высыпаний      -            слизисто-гнойные вагинальные выделения;
-      общие симптомы интоксикации (повышение температуры тела, головная боль, тошнота, недомогание, миалгия, нарушения сна), возникающие чаще при первом эпизоде заболевания, чем при его рецидиве.
Тяжесть и  продолжительность клинических  проявлений при  рецидивах генитального герпеса менее выражены, чем при первом эпизоде заболевания.
Рецидивы при инфицировании ВПГ II типа возникают раньше и чаще, чем при инфицировании ВПГ I типа.
Объективные симптомы
Манифестная (типичная) форма генитального герпеса:
-      гиперемия и отечность кожных покровов и слизистых оболочек в области поражения: у мужчин – в области полового члена, мошонки, лобка, промежности, перианальной области; у женщин - в области вульвы, клитора, влагалища, шейки матки, лобка, промежности, перианальной области;
-      единичные или множественные везикулезные элементы полициклической фестончатой формы с прозрачным содержимым, нередко билатеральные, на гиперемированном основании, локализующиеся в области поражения;
-      после вскрытия везикулезных элементов образуются поверхностные, покрытые сероватым налетом эрозии размером 2-4 мм соответственно числу бывших пузырьков или сплошная эрозия с гладким дном и неподрытыми   краями,   окруженными   ярко-красным   ободком.   При


присоединении вторичной инфекции отмечается появление                                                            гнойного экссудата;
-      увеличение и болезненность паховых лимфатических узлов. Атипичные формы генитального герпеса:
-      гиперемия и отечность области поражения при отсутствии патологических высыпаний;
-      рецидивирующие трещины слизистой оболочки наружных половых органов, которые самостоятельно эпителизируются в течение 4 - 5 дней;
-      геморрагическая форма: единичные или множественные везикулезные элементы с геморрагическим содержимым;
-      абортивная форма: очаг поражения в виде зудящего пятна или папулы при отсутствии везикулезных элементов;
-      субклиническая форма: кратковременное появление на слизистой оболочке наружных половых органов поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом.
  ДИАГНОСТИКА
Диагноз устанавливается на основании клинических проявлений.
Лабораторные методы исследования используются для уточнения этиологии заболевания, при атипичных формах заболевания, а также с целью дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
Содержимое везикул, смывы с тканей и органов, мазки-отпечатки, соскобы, биологические жидкости и секреты организма (слизь, моча, секрет предстательной железы) исследуются молекулярно-биологическими методами с использованием тест-систем, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации.
С целью выявления циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма больного специфических противогерпетических антител (IgM, IgG,) может использоваться метод иммуноферментного анализа (ИФА).
При частоте рецидивов более 6 раз в год показано обследование для исключения ВИЧ-инфекции.
  Консультации     других специалистов рекомендованы по показаниям в следующих случаях:
-      акушера-гинеколога - при ведении беременных, больных генитальным герпесом;
-      неонатолога и педиатра - при ведении новорожденных, больных герпетической инфекцией;
-      иммунолога - при наличии иммунодефицитных состояний и рецидивировании заболевания.
  ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА


Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, сопровождающимися эрозивно-язвенными высыпаниями на половых органах (сифилисом, мягким шанкром, паховой гранулемой, трихомонадным баланопоститом, плазмоклеточным баланитом Зуна, болезнью Крона, болезнью Бехчета), а также некоторыми дерматозами (чесоткой, фиксированной эритемой, эритроплазией Кейра, контактным дерматитом, стрептококковым импетиго, шанкриформной пиодермией).
  ЛЕЧЕНИЕ
Показания к проведению лечения
Показанием к проведению эпизодического лечения генитального герпеса является наличие клинических проявлений заболевания.
Показаниями к назначению супрессивной терапии являются: тяжелое, с частыми рецидивами (более 6 в год) и осложнениями течение заболевания; тяжелые продромальные симптомы или отсутствие продромальной фазы; выраженная иммуносупрессия; нарушение психоэмоционального состояния в связи с возможностью передачи ВПГ.
Наличие циркулирующих в сыворотке крови или других биологических жидкостях и секретах организма больного специфических противогерпетических антител не является показанием для назначения терапии.
  Цели лечения:
-        купирование клинических симптомов;
-        уменьшение      частоты    рецидивов    и улучшение        качества    жизни пациентов;
-        предупреждение развития осложнений;
-        снижение        риска       инфицирования полового        партнера или новорожденного.
  Общие замечания по терапии
Основным направлением в лечении является применение высокоспецифичных противовирусных препаратов – ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ВПГ.
Ни один из препаратов не имеет преимущества в эффективности воздействия на течение заболевания (А) [1-3].
Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает выраженность симптомов. Однако лечение не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту и тяжесть развития рецидивов в последующем.
  Показания к госпитализации
Диссеминированная герпетическая инфекция у новорожденных.


Схемы лечения
Лечение первичного клинического эпизода генитального герпеса:
-      ацикловир 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 7-10 дней (А) [1, 4]
или
-      ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней (B) [1,4-5]
или
-      валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7-10 дней (А) [2, 5]
или
-      фамцикловир 250 мг перорально 3 раза в сутки в течение 7-10 дней (А) [3, 8].
Лечение рецидива генитального герпеса:
-      ацикловир 200 мг перорально 5 раз в сутки в течение 5 дней (А) [1,5]
или
-      ацикловир 400 мг перорально 3 раза в сутки в течение 5 дней (B) [5]
или
-      ацикловир 800 мг перорально 3 раза в сутки в течение 2 дней (B) [7]
или
-      валацикловир 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней (А) [7-11]
или
-      валацикловир 1,0 г перорально 2 раза в сутки в течение 1 дня (B) [2]
или
-      фамцикловир 125 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней (А) [3, 12]
или
-      фамцикловир 1,0 г перорально 2 раза в сутки в течение 1 дня (B) [12].
  Супрессивная терапия:
-      валацикловир 500 мг 1 раз в сутки перорально (А) [15]
или
-      фамцикловир 250 мг 2 раза в сутки перорально (А) [14]
или
-      ацикловир 400 мг 2 раза в сутки перорально (B) [15, 16]
Длительность супрессивной терапии определяется индивидуально. При достижении стойкого улучшения супрессивная терапия может быть прекращена. Эффективность супрессивной терапии оценивают как минимум по двум рецидивам. В случае ухудшения течения заболевания в дальнейшем может быть принято решение о продолжении супрессивной терапии.
Профилактика инфицирования генитальным герпесом здорового полового партнера
-      валацикловир 500 мг перорально 1 раз в сутки в течение 12 месяцев при регулярных половых контактах (А) [17].


Особые ситуации
Лечение беременных
Беременным с высокой частотой рецидивов (более 6 раз в год) и тем, у кого в I или во II триместре возник первичный клинический эпизод, рекомендован прием ацикловира в последние 4 недели беременности. Такая тактика снижает риск возникновения рецидива заболевания [18-23].
Кесарево сечение в качестве профилактики неонатального герпеса необходимо планировать всем беременным, у которых первичный эпизод возник после 34-й недели беременности, т.к. в этом случае существует значительный риск вирусовыделения во время родов. Если родоразрешение через естественные родовые пути неизбежно, необходимо проводить лечение у матери и ребенка.
-      ацикловир 200 мг 5 раз в сутки перорально в течение 5-10 дней (А) [24]
или
-      ацикловир 400 мг 3 раза в сутки перорально в течение 5-10 дней (А) [24].
Лечение герпеса в периоде новорожденности
-      ацикловир 20 мг на кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение
10-21 дней (А) [25].
  Требования к результатам лечения
-      ускорение разрешения клинических проявлений;
-      уменьшение частоты рецидивов генитального герпеса.
  Тактика при отсутствии эффекта от лечения
Рекомендуется назначение других препаратов или методик (курсовых) лечения.
При рецидивирующем течении заболевания рекомендовано применение интерферона системного действия - интерферона гамма 500000 МЕ 1 раз в сутки подкожно через день, на курс 5 инъекций (С) [26-28].


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
  1.     Nilsen AE, AasenT, Halsos AM, et al. Efficacy of oral aciclovir in the treatment of initial and recurrent genital herpes. Lancet 1982;ii:571-3
2.     Spruance SL, Tyring TK, DeGregorio B, Miller C, Beutner K and the Valaciclovir study group. A large-scale, placebo controlled, dose ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996;156:1729-35.
3.     Sacks SL, Aoki FY, Diaz-Mitoma F, Sellors J, Shafran SD, for the Canadian Famciclovir Study. Patient-initiated, twice daily, oral famciclovir for early recurrent genjnital herpes: a randomized, double-blind multicenter trial. JAMA 1996;276:44-9
4.     Corey L, Benedetti J, Critchlow C, et al. Treatment of primary first-episode genital herpes simplex virus infections with aciclovir: results of topical, intravenous and oral therapy. J Antimicrob Chemother 1983;12(suppl B):79-88.
5.     Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, DeGregorio B, Roth R. Valaciclovir versus aciclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international multicenter, double-blind, randomized clinical trial. The Valaciclovir International Herpes Simplex Virus Study Group. Sex Transm Dis1997;24:481-6.
6.     Mertz GJ. Management of genital herpes. Adv Exp Med Biol. 1996;394:1-10. Review.
7.     Wald A, Carrell D, Remington M, et al. Two-day regiment of acyclovir for treatment of recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection. Clin Infect Dis 2002 34(7):944-8
8.     Aoki FY, Tyring S, Diaz-Mitoma F, Gross G, Gao J, Hamed K. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Clin Infect Dis 2006;42:8-13
9.     Abudalu M, Tyring S, Koltun W, Bodsworth N, Hamed K. Single-day. patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valaciclovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, comparative trial. Clin Infect Dis 2008;47:651-8
10. Leone PA, Trottier S, Miller JM. Valaciclovir for episodic treatment of genital herpes: a shorter 3-day treatment course compared with 5-day treatment. Clin Infect Dis 2002;34:958- 62.
11. Strand A, Patel R, Wulf HC, Coates KM and The International Valaciclovir Study Group. Aborted genital herpes simplex virus lesions: findings from a randomised controlled trial with valaciclovir. Sex Transm Infect 2002;78:435-9
12. Bodsworth N, Bloch M, McNulty A, 2-day versus 5-day famciclovir as treatment of recurrences of genital herpes: results of the FaST study, Sexual Health 2008 5(3)219-225
13. Lebrun-Vignes B et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks.JAm Acad Dermatol 2007;57:238-46
14. Geretti AM. Genital herpes. Sex Transm Infect 2006;82 Suppl 4:iv31-4.
15. Mertz GJ, Jones CC, Mills J et al. Long-term aciclovir suppression of frequently recurring genital herpes simplex virus infection. A multicenter double-blind trial. JAMA 1988;260:201-6
16. Mindel A, Faherty A, Carney O, Patou G, Freris M, Williams P. Dosage and safety of longterm suppressive aciclovir therapy for recurrent genital herpes. Lancet 1988;331:926-8
17. Corey L, Wald A, Patel R et al. Once-daily valaciclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes. N Engl J Med 2004;350:11-20
18. Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Stuart GS, Wendel GD. Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review. Obstet Gynecol. 2003;102(6):1396–1403.
19. Watts DH, Brown ZA, Money D, et al. A doubleblind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of Herpes simplex virus shedding and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(3):836–843

20. Scott LL, Hollier LM, McIntire D, Sanchez PJ, Jackson GL, Wendel GD Jr. Acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes at delivery. Infect Dis Obstet Gynecol. 2002;10(2):71–77
21. Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, et al. A randomised placebo-controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105(3):275–280
22. Scott LL, Sanchez PJ, Jackson GL, Zeray F, Wendel GD Jr. Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes. Obstet Gynecol. 1996;87(1):69–73
23. Braig S, Luton D, Sibony O, et al. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;96(1):55–58
24. Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplx virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1
25. A. M. Kesson, “Management of neonatal herpes simplex virus infection,” Paediatric Drugs, vol. 3, no. 2, pp. 81–90, 2001. View at Scopus
26. Cantin E, Tanamachi B., Openshaw H. Role for gamma interferon in control of herpes simplex virus type 1 reactivation. J. Virol. 1999; 73: 3418-3423
27. Sainz B. Jr., Halford W.P. (2002) Alpha/Beta interferon and gamma interferon synergize to inhibit the replication of herpes simplex virus type 1. J. Virol., 76(22): 11541–11550.
28. Sundmacher R., Mattes A., Neumann-Haefelin D. et al. (1987) The potency of interferon- alpha 2 and interferon-gamma in a combination therapy of dendritic keratitis. A controlled clinical study. Curr. Eye Res., 6(1): 273–276.

Аногенитальные (венерические) бородавки

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ                     
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ АНОГЕНИТАЛЬНЫМИ (ВЕНЕРИЧЕСКИМИ) БОРОДАВКАМИ
                                                    Москва - 2015


Персональный   состав    рабочей    группы    по                              подготовке            федеральных клинических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел
«Аногенитальные бородавки»:
  1.    Рахматулина   Маргарита   Рафиковна    –                         заместитель директора      ФГБУ
«Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России по научно-клинической работе, доктор медицинских наук, г. Москва.
2.    Соколовский Евгений Владиславович - заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова, доктор медицинских наук, профессор, г. Санкт-Петербург.
3.    Перламутров Юрий Николаевич – заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, г. Москва.
4.    Чернова Надежда Ивановна – доцент кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, г. Москва.


МЕТОДОЛОГИЯ
  Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных.
  Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.
  Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
·      Консенсус экспертов;
·      Оценка    значимости   в   соответствии    с                рейтинговой   схемой                    (схема прилагается).
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 

Уровни доказательств Описание
1++ Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+ Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1- Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Неаналитические      исследования                                   (например:                                   описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов



Методы, использованные для анализа доказательств:
·      Обзоры опубликованных мета-анализов;
·      Систематические обзоры с таблицами доказательств.
  Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.
  Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:
 
Сила Описание
А По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2++
D Доказательства уровня 3 или 4; или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как
2+

  Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая       доброкачественная                                           практика                                           базируется                     на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
  Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.


Метод валидизации рекомендаций:
·      Внешняя экспертная оценка;
·      Внутренняя экспертная оценка.
  Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.
Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуждены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то зарегистрированы причины отказа от внесения изменений.
  Консультация и экспертная оценка:
Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.
  Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.
  Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.


АНОГЕНИТАЛЬНЫЕ (ВЕНЕРИЧЕСКИЕ) БОРОДАВКИ
  Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10 А63.0
  ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Аногенитальные (венерические) бородавки - вирусное заболевание, обусловленное вирусом папилломы человека и характеризующееся появлением экзофитных и эндофитных разрастаний на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, влагалища, шейки матки, перианальной области.
  ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Возбудитель заболевания - вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus), который, в свою очередь, принадлежит к семейству папававирусов (Papavaviridae). Вирусы папилломы человека высоко тканеспецифичны и поражают клетки эпителия кожи и слизистых оболочек. К настоящему времени идентифицировано и описано более 190 типов ВПЧ, которые классифицируются на группы высокого и низкого онкогенного риска в соответствии с их потенциалом индуцировать рак. Международное агентство по изучению рака выделяет 12 типов ВПЧ высокого риска (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), которые могут потенцировать развитие рака и предраковых поражений различной локализации: шейки матки, вульвы, влагалища, анального канала, пениса, шеи, гортани, ротовой полости.
Аногенитальные бородавки являются наиболее распространенным клиническим проявлением папилломавирусной инфекции, при этом до 90% всех случаев заболевания у мужчин и женщин вызывается 6 и 11 типами ВПЧ. Среднее время между инфицированием ВПЧ и развитием аногенитальных бородавок составляет 11-12 месяцев у мужчин и 5-6 месяцев у женщин.
Папилломавирусная инфекция наиболее часто регистрируется у лиц молодого возраста, имеющих большое число половых партнеров. По данным ВОЗ, 50-80% населения инфицировано ВПЧ, но лишь 5-10% инфицированных лиц имеют клинические проявления заболевания.
Выявляемость ВПЧ значительно варьирует в различных этнико- географических регионах и определяется поведенческими, социально- экономическими, медицинскими, гигиеническими факторами. Географическая вариабельность характерна не только для частоты выявляемости вируса, но и для распределения генотипов ВПЧ. Согласно систематизированному анализу мировых данных, заболеваемость аногенитальными бородавками мужчин и женщин (включая новые случаи и рецидивы заболевания) варьирует от 160 до 289 случаев на 100000 населения, со средним значением 194,5 случаев на 100000 населения, а средний


ежегодный уровень выявляемости новых случаев аногенитальных бородавок составляет 137 случаев на 100000 населения среди мужчин и 120,5 случаев на 100000 населения среди женщин.
В Российской Федерации показатель заболеваемости аногенитальными бородавками в 2014 году составил 21,8 случаев на 100000 населения: у лиц в возрасте от 0 до 14 лет – 0,6 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте 15-17 лет - 28,3 случаев на 100000 населения, у лиц в возрасте старше 18 лет - 25,9 случаев на 100000 населения.
  КЛАССИФИКАЦИЯ
Общепринятой классификации аногенитальных бородавок нет.
  ПУТИ ИНФИЦИРОВАНИЯ
У взрослых лиц:
-      половой контакт.
У детей:
-      трансплацентарный (редко);
-      перинатальный;
-      половой контакт;
-      контактно-бытовой, однако возможность аутоинокуляции и передачи ВПЧ через бытовые предметы остается недостаточно изученной.
  КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют     несколько    клинических                           разновидностей                           аногенитальных бородавок:
-      остроконечные кондиломы;
-      бородавки в виде папул;
-      поражения в виде пятен;
-      внутриэпителиальная неоплазия;
-      бовеноидный папулез и болезнь Боуэна;
-      гигантская кондилома Бушке-Левенштайна.
Субъективные симптомы:
–      наличие одиночных или множественных образований в виде папул, папиллом, пятен на кожных покровах и слизистых оболочках наружных половых органов;
–      зуд и парестезии в области поражения;
–      болезненность во время половых контактов (диспареуния);
–      при локализации высыпаний в области уретры - зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия); при обширных поражениях в области уретры – затрудненное мочеиспускание;
–      болезненные трещины и кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек в местах поражения.


Объективные симптомы:
-      остроконечные кондиломы - пальцеобразные выпячивания на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек, имеющие типичный “пестрый” и/или петлеобразный рисунок и локализующиеся в области внутреннего листка крайней плоти, головки полового члена, наружного отверстия мочеиспускательного канала, малых половых губ, входа во влагалище, влагалища, шейки матки, паховой области, промежности и анальной области;
-      бородавки в виде папул – папулезные высыпания без пальцеобразных выпячиваний, локализующиеся на кератинизированном эпителии (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, латеральная область вульвы, лобок, промежность и перианальная область);
-      поражения в виде пятен – серовато-белые, розовато-красные или красновато-коричневые пятна на коже и/или слизистой оболочке половых органов;
-      бовеноидный папулез и болезнь Боуэна - папулы и пятна с гладкой или бархатистой поверхностью; цвет элементов в местах поражения слизистой оболочки – бурый или оранжево-красный, а поражений на коже – пепельно-серый или коричневато-черный;
-      гигантская кондилома Бушке-Левенштайна - мелкие бородавчатоподобные папилломы, сливающиеся между собой и образующие очаг поражения с широким основанием.
  ДИАГНОСТИКА
Диагноз аногенитальных бородавок устанавливается на основании клинических проявлений. Для улучшения визуализации аногенитальных бородавок проводится проба с 5% раствором уксусной кислоты, после обработки которым образования некоторое время сохраняют серовато-белую окраску, а сосудистый рисунок усиливается.
Для верификации диагноза могут использоваться лабораторные исследования:
–      исследование молекулярно-биологическими методами, позволяющими идентифицировать генотип ВПЧ, определять степень вирусной нагрузки и прогнозировать течение заболевания;
–      цитологическое и морфологическое исследования, позволяющие исключить онкологическую патологию.
В связи с применением в терапии деструктивных методов дополнительно проводится серологическое исследование на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С.
  Консультации других специалистов рекомендованы по показаниям в следующих случаях:


-      акушера-гинеколога - с целью диагностики фоновых и диспластических процессов шейки матки, вульвы и влагалища; при ведении беременных, больных аногенитальными бородавками;
-      уролога      -     при     внутриуретральной                  локализации                  аногенитальных бородавок;
-      проктолога - при наличии обширного процесса в анальной области;
-      иммунолога     -     при      наличии                          иммунодефицитных   состояний           и рецидивировании заболевания.
  ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дифференциальная диагностика проводится с сифилисом и заболеваниями кожи (контагиозным моллюском, фиброэпителиальной папилломой, себорейным кератозом и др.).
У мужчин также необходимо дифференцировать аногенитальные бородавки с «папулезным ожерельем» полового члена, которое проявляется 1-3 рядами отдельных, не сливающихся папул диаметром 1-2 мм, расположенных по окружности венца головки полового члена и.∕или симметрично около уздечки крайней плоти.
У женщин аногенитальные бородавки необходимо дифференцировать с микропапилломатозом вульвы - физиологическим вариантом, представляющим собой не сливающиеся папулы правильной формы, расположенные симметрично на внутренней поверхности малых половых губ и в области преддверия влагалища.
Сальные железы в области крайней плоти и вульвы у здоровых лиц также часто выглядят как отдельные или множественные папулы серовато- желтого цвета, расположенные на внутренней поверхности крайней плоти и малых половых губах.
  ЛЕЧЕНИЕ
Показания к проведению лечения
Показанием к проведению лечения является наличие клинических проявлений заболевания.
При отсутствии аногенитальных бородавок или цервикальных плоскоклеточных интроэпителиальных поражений лечение субклинической генитальной папилломавирусной инфекции не проводится.
Обследование и лечение половых партнеров проводится при наличии у них клинических проявлений заболевания.
  Цели лечения:
-        деструкция аногенитальных бородавок;
-        улучшение качества жизни пациентов.


Общие замечания по терапии
Основным направлением в лечении является деструкция клинических проявлений заболевания. Вне зависимости от применяемого метода деструкции аногенитальных бородавок у 20-30% больных могут развиваться новые поражения на коже и/или слизистых оболочках аногенитальной области.
  Показания к госпитализации
Госпитализация показана больным с обширным поражением кожи и слизистых оболочек вследствие деструктивного роста гигантской кондиломы Бушке-Левенштайна с целью хирургического иссечения пораженных тканей.
  Методы деструкции аногенитальных бородавок
1.    Цитотоксические методы
-      подофиллотоксин, крем 0,15%, раствор 0,5% (А) 2 раза в сутки наружно на область высыпаний в течение 3 дней с 4-хдневным интервалом. Крем 0,15 % рекомендуется применять в терапии аногенитальных бородавок, расположенных в анальной области и области вульвы; раствор 0,5% рекомендуется применять в терапии аногенитальных бородавок, расположенных на коже полового члена. Курсовое лечение (не более 4-5 курсов) продолжают до исчезновения клинических проявлений заболевания [1-7].
Подофиллотоксин не рекомендуется применять в терапии аногенитальных бородавок, расположенных на слизистой оболочке прямой кишки, влагалища, шейки матки, уретры.
  2.    Химические методы
-      комбинация азотной, уксусной, щавелевой, молочной кислот и тригидрата нитрата меди, раствор для наружного применения (С) наносится однократно непосредственно на аногенитальные бородавки при помощи стеклянного капилляра или пластмассового шпателя, не затрагивая здоровых тканей. Не рекомендуется обрабатывать поверхность, превышающую 4-5 см2, перерыв между процедурами составляет 1-4 недели [8].
  3.    Иммуномодуляторы для местного применения
–      имихимод, крем (А) наносится тонким слоем на аногенитальные бородавки на ночь (на 6-8 часов) 3 раза в неделю (через день). Утром крем необходимо смыть с кожи теплой водой с мылом. Курсовое лечение (не более 16 недель) продолжают до исчезновения аногенитальных бородавок [7, 9-13];
–      внутриочаговое введение препаратов α-интреферона (В) [14-16].
Применение интерферонов системного действия (интерферона гамма) рекомендовано при рецидивирующем течении заболевания (А) [17-21].


 
4. Физические методы
- электрокоагуляция (В) [16, 22-23];
- лазерная деструкция (С) [23];
- радиохирургическая деструкция (С) [24-25];
- криодеструкция (С) [5, 8, 26-29].
Деструкция     проводится     с                         предварительной
 
поверхностной
 
или

инфильтративной анестезией кожи [30].
  5.    Хирургическое иссечение (С) [26-29].
  Особые ситуации
Лечение беременных
Во время беременности возможна активная пролиферация аногенитальных бородавок.
Лечение беременных осуществляется в сроке до 36 недель беременности с использованием криодеструкции, лазерной деструкции или электрокоагуляции при участии акушеров–гинекологов. При обширных генитальных кондиломах показано оперативное родоразрешение (с целью профилактики кондиломатоза гортани новорожденного) [31].
  Лечение детей
Методами выбора лечения аногенитальных бородавок у детей являются физические методы деструкции, не вызывающие токсических побочных реакций.
  Требования к результатам лечения
Клиническое выздоровление.
При отсутствии клинических проявлений заболевания пациенты дальнейшему наблюдению не подлежат.
  Тактика при отсутствии эффекта от лечения
При рецидивировании клинических проявлений рекомендуется повторная деструкция аногенитальных бородавок на фоне применения неспецифических противовирусных препаратов:
-      инозин пранобекс 500 мг перорально 3 раза в сутки в течение 20 дней (А)
[32-34]
или
-      интерферон гамма 500000 МЕ подкожно 1 раз в сутки через день, на курс 5 инъекций (А) [17-21].
  ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА
Для профилактики заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в Российской Федерации    зарегистрированы    вакцины:    двухвалентная,    содержащая


антигены ВПЧ 16 и 18 типа, и черырехвалентная, содержащая антигены ВПЧ 6,11,16,18 типов. Вакцины с использованием рекомбинантной технологии получены из очищенных капсидных белков L1, которые путем самосборки образуют ВПЧ типоспецифические пустые оболочки или вирусоподобные частицы. Вакцинацию рекомендуется проводить до начала половой жизни [35].
Двухвалентная вакцина используется для профилактики рака и предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища у женщин в возрасте от 9 до 45 лет.
Четырехвалентная      вакцина   используется     для          профилактики     рака          и предраковых поражений шейки матки, вульвы, влагалища, анального рака и аногентальных кондилом у женщин, а также для профилактики анального рака и аногенитальных             кондилом у мужчин в возрасте от 9 до 26 лет. Вакцина исключительно профилактическая, лечебным эффектом не обладает. Исследования по эффективности вакцины продемонстрировали, что среди лиц,          неинфицированных   ВПЧ,   четырехвалентная               вакцина                обеспечивает почти 100% защиту от аногенитальных бородавок, ассоциированных с ВПЧ 6 и 11 типов и около 83% в отношении всех аногенитальных бородавок (А) [36,
37].


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.     Von Krogh G, Szpak E, Andersson M, et al. Self-treatment using 0.25%-0.5% podophyllotoxin ethanol solutions against penile condylomata acuminata—a placebocontrolled comparative study. Genitourin Med 1994;70:105–9.
2.     Claesson U, Lassus A, Happonen H, et al. Topical treatment of venereal warts: a comparative open study of podophyllotoxin cream versus solution. Int J STD & AIDS 1996;7:429– 34.
3.     Strand A, Brinkeborn R-M, Siboulet A. Topical treatment of genital warts in men, an open study of podophyllotoxin cream compared with solution. Genitourin Med 1995;7: 387–90.
4.     Lacey CJ, Goodall RL, Tennvall GR, Maw R, Kinghorn GR, Fisk PG et al. Randomised controlled trial and economic evaluation of podophyllotoxin solution, podophyllotoxin cream, and podophyllin in the treatment of genital warts. Sexually Transmitted Infections.2003;79:270-5.
5.     Gilson RJ, Ross J, Maw R, Rowen D, Sonnex C, Lacey CJ. A multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled study of cryotherapy versus cryotherapy and podophyllotoxin cream as treatment for external anogenital warts. Sex Transm Inf 2009;85:514-9
6.     Sherrard J, Riddell L. Comparison of the effectiveness of commonly used clinic-based treatments for external genital warts. Int J STD & AIDS 2007;18:365-8
7.     Komericki P, Akkilic-Materna M, Strimitzer T, Aberer W. Efficacy and safety of imiquimod versus podophyllotoxin in the treatment of genital warts. Sex Transm Dis 2011;38:216-8
8.     Godley MJ, Bradbeer CS, Gellan M, et al. Cryotherapy compared with trichloracetic acid in treating genital warts. Genitourin Med 1987;63:390–2
9.     Garland SM, Waddell R, Mindel A, Denham IM, McCloskey JC. An open-label phase II pilot study investigating the optimal duration of imiquimod 5% cream for the treatment of external genital warts in women. Int J STD & AIDS 2006;17:448-52
10. Schofer H, Van Ophoven A, Henke U, Lenz T, Eul A. Randomized, comparative trial on the sustained efficacy of topical imiquimod 5% cream versus conventional ablative methods in external anogenital warts. European Journal of Dermatology 2006;16:642-8
11. Arican O, Guneri F, Bilgic K, Karaoglu A. Topical imiquimod 5% cream in external anogenital warts: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Dermatology 2004;31:627-31
12. Einarson E, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren M. The use of topical 5% imiquimod during pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 2006;21:1-2
13. Audisio T, Roca FC, Piatti C. Topical imiquimod therapy for external anogenital warts in pregnant women. Int J Gynaecol Obstet 2008;100:275-6
14. Sherrard J, Riddell L. Comparison of the effectiveness of commonly used clinic-based treatments for external genital warts. Int J STD & AIDS 2007;18:365-8
15. Panici PB, Scambia G, Baiocchi G et al. Randomised controlled trial treatments for external anogenital warts Interferons and diathermocoagulation. Obstet Gynecol 1989; 74:393-7
16. Yang J, Pu Y, Zeng Z, Yu Z, Huang N, Deng Q. Interferons for the treatment of genital warts: a systematic review. BMC Infectious Diseases 2009;9:156
17. Iwasaka T1, Hayashi Y, Yokoyama M, Hachisuga T, Sugimori H. Interferon gamma treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol. 1990 Apr;37(1):96-102.
18. Tian YP, Yao L, Malla P, Li SS Susseful treatment of giant condiloma acuminatum with combination retinoid and interferon-y therapy International Journal of STD and AIDS 2012; 23: 445-447
19. Рахматулина М.Р. Современные возможности терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Акушерство и гинекология. 2015; №7, С.14 - 19

20. Trizna Z, Evans T, Bruce S, Hatch K, Tyring SK. A randomized phase II study comparing four different interferon therapies in patients with recalcitrant condylomata acuminata. Sex Transm Dis. 1998 Aug;25(7):361-5.
21. Zouboulis CC, Büttner P, Orfanos CE. Systemic interferon gamma as adjuvant therapy for refractory anogenital warts: a randomized clinical trial and meta-analysis of the available data. Arch Dermatol. 1992 Oct;128(10):1413-4.
22. Khawaja HT. Treatment of condyloma acuminatum. Lancet.1986;i:208-9
23. Yang C-J, Liu S-X, Liu L-B et al. Holmium Laser Treatment of Genital Warts: an Observational Study of 1500 Cases. Acta Derm Venereol 2008; 88: 136–8.
24. Прилепская В.Н., Карелов А.К. Отчет о клиническом испытании радиохирургического прибора «Сургитрон» // Сб. статей и отзывов по радиохирургии.— М., 1998.
25. Оперативная гинекология — хирургические энергии: Руководство / Под ред. В. И. Кулакова, л. В. Адамян, О. А. Мындаева.— М.: Медицина–Антидор, 2000.— 860 с.
26. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Treatment of external genital warts and pre-invasive neoplasia of the lower tract. In: Canadian consensus guidelines on human papillomavirus. 2007. Available at URL: Last access 6, Mar 2012
27. Buck H J. Warts (genital). Clinical evidence 2010;2010.
28. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 MMWR / June 5, 2015 / Vol. 64 / No. 3
29. Von Krogh G, Lacey CJN, Gross G, Barasso R, Schneider A. European Course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts. Sex Transm Inf 2000;76:162–8
30. Кацамбас А.Д., Лотти Т.М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – С.235.
31. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. N 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"
32. Georgala S, Katoulis AC, Befon A et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. BJOG 2006; 113 (9): 1088– 91 (a).
33. Hicks D. Re: oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomised placebo-controlled trial. BJOG 2007; 114 (4): 509.
34. Kodner CM, Nasraty S. Management of genital warts. Am Fam Physician 2004; 70 (12): 2335–42.
35. Вакцины против папилломавирусной инфекции человека: документ по позиции ВОЗ, октябрь 2014, № 43, 2014,89, 465-492, http://www.who.int/wer
36. Schiller JT, Castellsagué X, Garland SM. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines. Vaccine, 2012;30 Suppl 5:F123-38.
37. Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Nat Cancer Inst, 2010;102(5):325–339.

Отпускается
по рецепту врача
ГДЕ КУПИТЬ?